金沢大学 医薬保健研究域 薬学系 薬理学研究室

Research

Ⅰ. 薬物依存の形成メカニズム

薬物依存の形成メカニズム

図1 薬物依存の形成に関与すると考えられる神経回路

麻薬や覚せい剤などの摂取は、様々な脳部位で可塑的変化を誘導します。中でも、腹側被蓋野、側坐核および内側前頭前野から構成される脳内報酬系(図1)での可塑的変化が薬物依存の形成に重要であると考えられています。しかし、報酬系とネットワークを形成する脳幹の神経核での可塑的変化の誘導とその役割については分かっていませんでした。私たちの研究グループは、電気生理学的および行動薬理学的手法を用いてコカインなどの依存性薬物による脳幹神経核での可塑的変化誘導の可能性を検証し、その分子メカニズムと機能的役割を明らかにすることで、薬物依存症に対する新たな創薬ターゲットの探索および治療薬・治療法の開発を目指しています。

これまでの概要

脳幹の神経核である背外側被蓋核にはグルタミン酸やGABA以外にアセチルコリンを伝達物質とするコリン作動性ニューロンが存在し(図1)、投射先の腹側被蓋野ドパミンニューロンの活動を制御しています。コカインを慢性摂取したラットの背外側被蓋核コリン作動性ニューロンでは、興奮性シナプス伝達、および、細胞膜の興奮性が可塑的に増強していることを明らかにしました(図2)(Kurosawa et al., 2013; Kamii et al., 2015)。これらの結果は、コカイン摂取により背外側被蓋核コリン作動性ニューロンの活動上昇、それに続く脳内報酬系の過剰な活性化が薬物依存の形成に関与する可能性を示唆しています。実際に背外側被蓋核の神経活動を抑制すると、動物の薬物依存関連行動が抑制されることも見出しています(Shinohara et al., 2014)。
これらの成果の一部は国際学術雑誌で発表するとともに、プレス発表を通して新聞等で紹介されました。

図2

図2 (A)コカインを5日間投与したラットの背外側被蓋核コリン作動性ニューロンでは、興奮性シナプス後電流から算出される伝達物質の放出確率の指標であるPaired-pulse ratioが優位に減弱しており、シナプス伝達が増強している。(B)コカイン慢性投与ラットでは電流注入による活動電位が発生しやすく、興奮性が上昇している。

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