金沢大学 医薬保健研究域 薬学系 薬理学研究室

Research

Ⅰ. 薬物依存の形成メカニズム

薬物依存の形成メカニズム
図1 薬物依存の形成に関与すると考えられる神経回路

麻薬や覚せい剤などの摂取は、様々な脳部位で可塑的変化を誘導します。中でも、腹側被蓋野、側坐核および内側前頭前野から構成される脳内報酬系(図1)での可塑的変化が薬物依存の形成に重要であると考えられています。しかし、報酬系とネットワークを形成する脳幹の神経核での可塑的変化の誘導とその役割については分かっていませんでした。私たちの研究グループは、電気生理学的および行動薬理学的手法を用いてコカインなどの依存性薬物による脳幹神経核での可塑的変化誘導の可能性を検証し、その分子メカニズムと機能的役割を明らかにすることで、薬物依存症に対する新たな創薬ターゲットの探索および治療薬・治療法の開発を目指しています。

これまでの概要

脳幹の神経核である背外側被蓋核にはグルタミン酸やGABA以外にアセチルコリンを伝達物質とするコリン作動性ニューロンが存在し(図1)、投射先の腹側被蓋野ドパミンニューロンの活動を制御しています。コカインを慢性摂取したラットの背外側被蓋核コリン作動性ニューロンでは、興奮性シナプス伝達、および、細胞膜の興奮性が可塑的に増強していることを明らかにしました(図2)(Kurosawa et al., 2013; Kamii et al., 2015)。これらの結果は、コカイン摂取により背外側被蓋核コリン作動性ニューロンの活動上昇、それに続く脳内報酬系の過剰な活性化が薬物依存の形成に関与する可能性を示唆しています。実際に背外側被蓋核の神経活動を抑制すると、動物の薬物依存関連行動が抑制されることも見出しています(Shinohara et al., 2014)。
これらの成果の一部は国際学術雑誌で発表するとともに、プレス発表を通して新聞等で紹介されました。

図2

図2 (A)コカインを5日間投与したラットの背外側被蓋核コリン作動性ニューロンでは、興奮性シナプス後電流から算出される伝達物質の放出確率の指標であるPaired-pulse ratioが優位に減弱しており、シナプス伝達が増強している。(B)コカイン慢性投与ラットでは電流注入による活動電位が発生しやすく、興奮性が上昇している。

Ⅱ. 骨軟骨代謝調節に関する研究

骨は内分泌臓器である

骨は内分泌臓器である

 「骨」は私たちの体を支える重要な臓器であり、骨の健康が健康長寿に必須であることは周知の事実です。これまでに私たちは、骨の代謝(骨形成と骨吸収)にとって重要な様々な因子を同定してきました(Genes Dev. 2006;J. Exp. Med. 2011;J. Bone Miner. Res. 2012;Cell 2015;27回日本薬理学会学術奨励賞ノボノルディスク成長発達研究賞2010など)

 さらに私たちは、骨組織が生体の恒常性維持(特に糖代謝調節)においてとても重要であることを発見しました。すなわち、骨組織から分泌されるオステオカルシンが、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進させることを明らかにしました(Cell 2007; PNAS2008など)。すなわち、骨組織が糖代謝を内分泌作用により調節することを解明し、「骨は内分泌臓器である」という斬新な概念を提唱しました(J. Cell Biol. 2008; J. Clin. Invest. 2009など)。血糖値は脂肪組織、肝臓、筋肉あるいは膵臓などの特定の臓器間連携で調節されると考えられてきましたが、私たちの成果は、骨組織が内分泌器官として生体の糖脂質代謝を制御するという画期的内容です。

 現在は、私たちが提唱している「骨は内分泌臓器である」という概念を確固たるものにするため、薬理学的あるいは遺伝学的研究手法を含む様々な研究手法を活用し日々研究をしています。

Ⅲ. 脂質代謝調節に関する研究

褐色脂肪細胞を標的とした抗肥満薬の開発

脂肪組織による糖脂質代謝調節に関する研究

 脂肪を構成する脂肪細胞は大きく2種類に分類されます。脂肪を貯め込む「白色脂肪細胞」と、脂肪を分解してエネルギー産生を行う「褐色脂肪細胞」です。近年、褐色脂肪細胞の重要性がヒト、特に「成人」において示されており、「褐色脂肪細胞活性化→脂肪燃焼→抗肥満」の構図が明らかとなっています。

 各種遺伝子改変マウスを用いた解析により、TGF-βスーパーファミリーのひとつであるGDF5が、①肥満時の褐色脂肪組織から産生・分泌されること、②「古典的褐色脂肪細胞」および皮下脂肪組織内における「誘導型褐色脂肪細胞」の活性化を介して、全身エネルギー代謝を亢進させることを明らかとしました(Diabetes 2014;BBRC 2014など)。

 副作用等の諸問題などにより、抗肥満薬の開発は国際的に難航していますが、私たちの成果は、「GDF5-BMP受容体シグナル経路」が、褐色脂肪細胞活性化による抗肥満治療戦略の新規ターゲットとなる可能性を示すものです。そしてその成果を応用して、「褐色脂肪細胞活性化による抗肥満治療」のゴールドスタンダードの確立に貢献したいと考えています。

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