Laboratory of Molecular and Cellular Biochemistry,
Grad. Sch. Med. Sci., Kanazawa University
私たちの研究室から生まれた自然免疫応答としての細胞貪食・液性応答の主要な原著論文と総説
金沢大学大学院医学系研究科 生体防御応答学分野 2012年1月現在
原著論文
1) 要除去細胞貪食による形態形成及び組織機能構築の仕組み
2) 微生物及び微生物感染細胞の貪食による感染症防御の仕組み
3) 要除去細胞貪食による配偶子形成調節の仕組み
4) アポトーシス細胞の表層構造変化と食細胞による認識
総説と解説
著書
原著論文（青文字は室員）
1) 要除去細胞貪食による形態形成及び組織機能構築の仕組み
＜ショウジョウバエ食細胞によるアポトーシス細胞の貪食＞
Manaka, J., Kuraishi, T., Shiratsuchi, A., Nakai, Y., Higashida, H., Henson, P., and Nakanishi, Y.: Draper-mediated and phosphatidylserine-independent phagocytosis of apoptotic cells by Drosophila hemocytes/macrophages. J. Biol. Chem. 279, 48466-48476 (2004)
食細胞のリソソーム酵素活性を利用した、ショウジョウバエ胚で起こるアポトーシス細胞貪食を選択的に検出できるin vivoアッセイ系により、ショウジョウバエのアポトーシス細胞貪食は線虫CED-1のハエホモログDraperを介することがわかりました。
Kuraishi, T., Manaka, J., Kono, M., Ishii, H., Yamamoto, N., Koizumi, K., Shiratsuchi, A., Lee, B. L., Higashida, H., and Nakanishi, Y.: Identification of calreticulin as a marker for phagocytosis of apoptotic cells in Drosophila. Exp. Cell Res. 313, 500-510 (2007)
ショウジョウバエの貪食機構として、先に報告したDraperを介する経路とは別に、カルレティキュリンを介する反応を提唱しました。
Kuraishi, T., Nakagawa, Y., Nagaosa, K., Hashimoto, Y., Ishimoto, T., Moki, T., Fujita, Y., Nakayama, H., Dohmae, N., Shiratsuchi, A., Yamamoto, N., Ueda, K., Yamaguchi, M., Awasaki, T., and Nakanishi, Y.: Pretaporter, a Drosophila protein serving as a ligand for Draper in the phagocytosis of apoptotic cells. EMBO J. 28, 3668-3878, (2009)
Draperのリガンドとして、ショウジョウバエCG1837由来タンパク質を同定し、これをPretaporter（プレタポルテ）と名付けました。小胞体タンパク質のPretaporterはアポトーシスに伴って死細胞表面に移行し、食細胞では、Pretaporterと結合したDraper細胞内領域でチロシンリン酸化が起き、下流経路のCed-6及びRacを介してアポトーシス細胞の貪食が導かれると考えられました。
Nagaosa, K., Okada, R., Nonaka, S., Takeuchi, K., Fujita, Y., Miyasaka, T., Manaka, J., Ando, I., and Nakanishi, Y.: Integrin betanu-medmated phagocytosis of apoptotic cells in Drosophila. J. Biol. Chem. 286, 25770-25777 (2011)
ショウジョウバエ胚のアポトーシス細胞貪食には、先に報告した貪食受容体Draper とは別に、標的細胞のTrolと食細胞のインテグリンを介する機構があることがわかりました。
Okada, R., Nagaosa, K., Kuraishi, Y., Nakayama, H., Yamamoto, N., Nakagawa, Y., Dohmae, N., Shiratsuchi, A., and Nakanishi, Y.: Apoptosos-dependent externalization and involvement in apoptotic cell clearance of DmCaBP1, an endoplasmic reticulum protein of Drosophila. J. Biol. Chem. in press
小胞体タンパク質のCaPB1はアポトーシス時に細胞外に移行して、アポトーシス細胞と食細胞の橋渡し分子となり、アポトーシス細胞の貪食に働くことがわかりました。
2) 微生物及び微生物感染細胞の貪食による感染症防御の仕組み
＜食細胞による微生物および微生物感染細胞の貪食と宿主の自然免疫応答＞
Shiratsuchi, A., Watanabe, I., Takeuchi, O., Akira, S., and Nakanishi, Y.: Inhibitory effect of Toll like receptor 4 on fusion between phagosomes and endosomes/lysosomes in macrophages. J. Immunol. 172, 2039-2047 (2004)
哺乳類自然免疫受容体のTLR4は、マクロファージに貪食された標的のリソソームへの輸送や分解を制御することを見いだしました。また、アポトーシス細胞貪食が自然免疫応答であることを物質的に示した初めての報告となりました。
Watanabe, I., Ichiki, M., Shiratsuchi, A., and Nakanishi, Y.: Tlr2-mediated survival of Staphylococcus aureus in macrophages: a novel bacterial strategy against host innate immunity. J. Immunol. 178, 4917-4925 (2007) Picked up in the “IN THIS ISSUE”
マクロファージに貪食された黄色ブドウ球菌は、食細胞のToll様受容体TLR2経路を乗っ取り、食細胞内での殺菌を回避することを見いだしました。微生物が宿主自然免疫系に対抗する新たな手段を提唱しました。 金沢大学大学院医学系研究科博士課程の平成19年度年間最優秀学位論文賞（高安賞）を受賞しました。
Shiratsuchi, A., Shimizu, K., Watanabe, I., Hashimoto, Y., Kurokawa, K., Razanajatovo, I. M., Park, K. H., Park H. K., Lee, B. L., Sekimizu, K., and Nakanishi, Y.: Auxiliary role for D-alanylated wall teichoic acid in Toll-like receptor 2-mediated survival of Staphylococcus aureus in macrophages. Immunololgy 129, 268-277 (2010)
上記論文で述べた、黄色ブドウ球菌の宿主TLR2を介する殺菌回避因子として、D-アラニン化細胞壁タイコ酸を見出しました。D-アラニン化細胞壁タイコ酸は、TLR2リガンドとしてではなく、TLR2リガンドによるTLR下流のJNK経路活性化の抑制因子として働き、その結果、JNKを介する活性酸素産生促進が打ち消され、活性酸素による殺菌を抑制すると考えられました。
Hashimoto, Y., Moki, T., Takizawa, T., Shiratsuchi, A., and Nakanishi, Y.: Evidence for phagocytosis of influenza virus-infected, apoptotic cells by neutrophils and macrophages in mice. J. Immunol. 178, 2448-2457 (2007) Selected by “Faculty of 1000 Biology, Immunology Section”
インフルエンザウイルス感染モデルマウスを用いた実験により、TLR4欠損マウスはインフルエンザ発症後に早く死ぬことを報告しました。
Shiratsuchi, A., Watanabe, I., Yoshida, H., and Nakanishi, Y.: Involvment of cannabinoid receptor CB2 in dectin-1-mediated macrophage phagocytosis. Immunol. Cell Biol. 86, 179-184 (2008)
エンドカンナビノイドの2-アラキドノイルグリセロールが、カンナビノイド受容体を介してマクロファージによるdectin-1依存の貪食を促進することを発見しました。また、dectin-1はTLR2と協調して働くことが知られていますが、今回見いだされた作用にはTLR2は必要ないとわかりました。
Shiratsuchi, A., Watanabe, I., Ju, J.-S., Lee, B. L., and Nakanishi, Y.: Bridging effect of recombinant human mannose-binding lectin in macrophage phagocytosis of Eschericha coli. Immunology 124, 575-583 (2008)
血清成分であるマンノース結合レクチンが、マクロファージによる大腸菌の貪食時に、両細胞に結合して貪食の橋渡し分子として働くことを見いだしました。
Shiratsuchi, A., Ichiki, M., Okamoto, Y., Ueda, N., Sugimoto, N., Takuwa, Y., and Nakanishi, Y.: Inhibitory effct of N-palmitoylphosphatidylethanolamine on macrophage phagocytosis through inhibition of Rac1 and Cdc42. J. Biochem. 145, 43-50 (2009)
生理活性エタノールアミン前駆体のN-パルミトイルホスファチジルエタノールアミンがマクロファージ貪食能を抑制することを見出し、この作用は貪食に必要な低分子量Gタンパク質の活性化抑制して発揮されるとわかりました。先に示した、エンドカンナビノイドの貪食促進効果(Immunol. Cell Biol.86:179, 2008)も合わせ、炎症組織で高度に産生誘導される脂質性因子により炎症制御がなされると考えられます。
Hashimoto, Y., Tabuchi, Y., Sakurai, K., Kutsuna, M., Kurokawa, K., Awasaki, T., Sekimizu, K., Nakanishi, Y., and Shiratsuchi, A.: Identification of lipoteichoic acid as a ligand for Draper in the phagocytosis of Stapylococcus aureus by Drosophila hemocytes. J. Immunol. 183, 7450-7460 (2009)
ショウジョウバエ食細胞による細菌貪食反応について、黄色ブドウ球菌細胞壁のリポタイコ酸が、ハエヘモサイトのDraperに結合して貪食が規定されることを見出しました。この反応はハエの細菌感染時の防御に必要であるとわかりました。平成21年日本生化学会北陸支部会大学院生最優秀発表賞、金沢大学大学院医学系研究科博士課程の平成21年度年間優秀学位論文賞（高安賞）を受賞しました。
Tabuchi, Y., Shiratsuchi, A., Kurokawa, K., Gong, J. H., Sekimizu, K., Lee, B. L., and Nakanishi, Y.: Identification of lipoteichoic acid as a ligand for Draper in the phagocytosis of Stapylococcus aureus by Drosophila hemocytes. J. Immunol. 185, 2424-2431 (2010)
ショウジョウバエ免疫応答を抑制する黄色ブドウ球菌の因子としてD-アラニン化壁タイコ酸を見いだしました。その仕組みとして、ハエToll経路が細菌ペプチドグリカンを認識して液性経路を活性化する際、D-アラニン化壁タイコ酸がこの認識を抑制してToll依存の抗菌ペプチド産生を減少させ、細菌がハエ体内で増殖して病原性を発揮する機構を提唱しました。
＜インフルエンザウイルス感染細胞の貪食と病態生理学的意義＞
Takizawa, T., Matsukawa, S., Higuchi, Y., Nakamura, S., Nakanishi, Y., and Fukuda, R.: Induction of programmed cell death (apoptosis) by influenza virus infection in tissue cultured cells. J. Gen. Virol. 74, 2347-2355 (1993)
インフルエンザウイルスの感染により、宿主細胞が生理学的細胞死アポトーシスを起こすことを見いだしました。
Takizawa, T., Fukuda, R., Miyawaki, T., Ohashi, K., and Nakanishi, Y.: Activation of the apoptotic Fas antigen-encoding gene upon influenza virus infection involving spontaneously produced beta-interferon. Virology 209, 288-296 (1995)
インフルエンザウイルス感染細胞へのアポトーシス誘導機構として、感染に伴うアポトーシス受容体Fas遺伝子発現の活性化を見いだしました。
Wada, N., Matsumura, M., Ohba, Y., Kobayashi, N., Takizawa, T., and Nakanishi, Y.: Transcription stimulation of the Fas-encoding gene by nuclear factor for interleukin-6 expression upon influenza virus infection. J. Biol. Chem. 270, 18007-18012 (1995)
インフルエンザウイルス感染時のFas遺伝子転写促進が、NF-IL6(C/EBPbeta)を介して起こることがわかりました。
Fujimoto, I., Takizawa, T., Ohba, Y., and Nakanishi, Y.: Co-expression of Fas and Fas-ligand on the surface of influenza virus-infected cells. Cell Death Differ. 5, 426-431 (1998)
インフルエンザウイルスの感染により、感染細胞表層ではアポトーシス受容体FasとFasリガンド両方の発現量が増加したことから、感染細胞同士が細胞死を誘導しあう機構を提唱しました。
Fujimoto, I., Pan, J., Takizawa, T., and Nakanishi, Y.: Virus clearance through apoptosis-dependent phagocytosis of influenza A virus-infected cells by macrophages. J. Virol. 74, 3399-3403 (2000)
インフルエンザウイルスの増殖は宿主のアポトーシスより早いことから，この死にはウイルスの直接排除とは別の意義があると予想されます。インフルエンザウイルス感染細胞はマクロファージに貪食され、貪食によりウイルス増殖が完全抑制されることを見いだしました。感染細胞アポトーシスの生理学的意義は貪食目印を付けることにあると提唱しました。
Shiratsuchi, A., Kaido, M., Takizawa, T., and Nakanishi, Y.: Phosphatidylserine-mediated phagocytosis of influenza A virus-infected cells by mouse peritoneal macrophages. J. Virol. 74, 9240-9244 (2000)
インフルエンザウイルス感染細胞のマクロファージによる貪食機構として、感染細胞表面にアポトーシス依存に出現するホスファチジルセリンがマクロファージに認識される機構を提唱しました。
Watanabe, Y., Shiratsuchi, A., Shimizu, K., Takizawa, T., and Nakanishi, Y.: Role of phosphatidylserine exposure and sugar chain desialylation at the surface of influenza virus-infected cells in efficient phagocytosis by macrophages. J. Biol. Chem. 277, 18222-18228 (2002)
インフルエンザウイルス感染細胞表面に出現するウイルスコートタンパク質ノイラミニダーゼは、感染細胞とマクロファージとの結合を高めることで、感染細胞が貪食される効率を促進すると考えられました。 金沢大学大学院医学系研究科博士課程の年間優秀学位論文賞（高安賞）を受賞しました。
Watanabe,Y., Shiratsuchi, A., Shimizu, K., Takizawa, T., and Nakanishi, Y.: Stimulation of phagocytosis of influenza virus-infected cells through surface desialylation of macrophages by viral neuraminidase. Microbiol. Immunol. 48, 875-881 (2004)
インフルエンザウイルスコートタンパク質のノイラミニターゼ(NA)による感染細胞貪食促進効果は、感染細胞表面のNAがマクロファージ表層の糖鎖構造を変化させることで発揮されるとわかりました。NAはウイルス粒子放出時以外で機能することにより、インフルエンザ発症に影響する可能性があります。
Watanabe,Y., Hashimoto, Y., Shiratsuchi, A., Takizawa, T., and Nakanishi, Y.: Augmentation of fatality of influenza in mice by inhibition of phagocytosis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 337, 881-886 (2005)
貪食阻害剤存在下でマウスにインフルエンザウイルスを感染させると、炎症の増大とマウス生存率低下が観察されたことから、細胞貪食がインフルエンザに対する生体防御反応であると示しました。
Hashimoto, Y., Moki, T., Takizawa, T., Shiratsuchi, A., and Nakanishi, Y.: Evidence for phagocytosis of influenza virus-infected, apoptotic cells by neutrophils and macrophages in mice. J. Immunol. 178, 2448-2457 (2007) Selected by “Faculty of 1000 Biology, Immunology Section”
インフルエンザウイルス感染モデルマウスを用いて、マウスの病態変化、肺組織の炎症程度、マクロファージや好中球によるウイルス感染細胞貪食程度を解析しました。生体内での感染細胞貪食の増加に伴ってウイルス量が減少していること、哺乳類自然免疫受容体のTLR4がウイルス排除に働くこと、ウイルス感染細胞はマクロファージの貪食促進因子を産生することを見いだしました。
3) 要除去細胞貪食による配偶子形成調節の仕組み
＜精巣セルトリ細胞によるアポトーシス精子形成細胞の貪食と精子形成の調節＞
Mizuno, K., Shiratsuchi, A., Masamune, Y., and Nakanishi, Y.: The role of Sertoli cells in the differentiation and exclusion of rat testicular germ cells in primary culture. Cell Death Differ. 3, 119-123 (1996)
精巣内体細胞のセルトリ細胞は精子形成細胞を貪食したことから，この細胞は精子形成細胞の生存や分化を支持するだけでなく、精子への分化途中で死んだ精子形成細胞を貪食していると考えられました。
Shiratsuchi, A., Umeda, M., Ohba, Y., and Nakanishi, Y.: Recognition of phosphatidylserine on the surface of apoptotic spermatogenic cells and subsequent phagocytosis by Sertoli cells of the rat. J. Biol. Chem. 272, 2354-2358 (1997)
セルトリ細胞は死んだ精子形成細胞を選択的に貪食し、死んだ精子形成細胞表面に出現する膜リン脂質のホスファチジルセリンが貪食目印分子であると見いだしました。
Shiratsuchi, A., Kawasaki, Y., Ikemoto, M., Arai, H., and Nakanishi, Y.: Role of class B scavenger receptor type I in phagocytosis of apoptotic rat spermatogenic cells by Sertoli cells. J. Biol. Chem. 274, 5901-5908 (1999)
セルトリ細胞の貪食誘導性ホスファチジルセリン受容体として、リポタンパク質受容体として知られていたクラスBスカベンジャー受容体タイプI (SR-BI)を同定しました。 J. Biol. Chem. 272, 2354-2358 (1997), Biochem. Biophys. Res. Commun. 246, 549-555 (1998), J. Biol. Chem. 274, 5901-5908 (1999)の内容を掲載した博士論文が，財団法人井上科学振興財団の第15回井上研究奨励賞（自然科学に関する博士論文賞）の対象となりました。
Maeda, Y., Shiratsuchi, A., Namiki, M., and Nakanishi, Y.: Inhibition of sperm production in mice by annexin V microinjected into seminiferous tubules: possible etiology of phagocytic clearance of apoptotic spermatogenic cells and male infertility. Cell Death Differ. 9, 742-749 (2002)
マウス精巣への貪食阻害剤注入により、精巣内のアポトーシス精子形成細胞増加と、産生される精子数減少とが起きたことから、死んだ精子形成細胞の貪食は精子形成過程進行に必要と考えられました。非専門的食細胞による貪食反応の生理学的意義を示す初めての報告となりました。
Kawasaki, Y., Nakagawa, A., Nagaosa, K., Shiratsuchi, A., and Nakanishi, Y.: Phosphatidylserine binding of class B scavenger receptor type I, a phagocytosis receptor of testicular Sertoli cells. J. Biol. Chem. 277, 27559-27566 (2002)
クラスBスカベンジャー受容体タイプI(SR-BI)はホスファチジルセリンと直接結合することを見いだし、この結合を規定するSR-BIの細胞外領域を同定しました。貪食誘導性PS受容体が直接PSと結合することを示す初めての報告となりました。
Nakagawa, A., Nagaosa, K., Hirose, T., Tsuda, K., Hasegawa, K., Shiratsuchi, A., and Nakanishi, Y.: Expression and function of class B scavenger receptor type I on both apical and basolateral sides of the plasma membrane of polarized testicular Sertoli cells of the rat. Develop. Growth Differ. 46, 283-298 (2004)
クラスBスカベンジャー受容体タイプIは、血液精巣関門を形成するセルトリ細胞膜密着結合の両側の細胞膜に発現しかつ機能することをin vitroおよびin vivoの両方の実験系により示しました
Nakagawa, A., Shiratsuchi, A., Tsuda, K., and Nakanishi, Y.: In vivo analysis of phagocytosis of apoptotic cells by testicular Sertoli cells. Mol. Reprod. Dev. 71, 166-177 (2005)
生きたマウスやラットの精細管を試験管に見立てたin vivo貪食アッセイ系を確立し、これまでのin vitro実験で示された貪食反応機構と意義とを検証しました。
Osada, Y., Shiratsuchi, A., and Nakanishi, Y.: Involvement of mitogen-activated protein kinases in class B scavenger receptor type I-induced phagocytosis of apoptotic cells. Exp. Cell Res. 312, 1820-1830 (2006)
クラスBスカベンジャー受容体タイプIを介してMAPキナーゼ経路が活性化し、この活性がアポトーシス細胞の取り込みに必要であると示しました。
Osada, Y., Sunatani, T., Kim, I.-S., Nakanishi, Y., and Shiratsuchi, A.: Signaling pathway involving GULP, MAPK, and Rac1 for SR-BI-induced phagocytosis of apoptotic cells. J. Biochem. 145, 387-394 (2009)
膜受容体クラスBスカベンジャー受容体タイプIの細胞内領域にアダプターGULPが結合し、食細胞内ではGULPがMAPキナーゼ経路の活性化を起こし、MAPKが低分子量Gタンパク質Rac1経路の活性化を導くことで、アポトーシス細胞が食細胞に取り込まれることを示しました。この論文公開により、セルトリ細胞によるアポトーシス精子形成細胞の貪食反応について、貪食リガンドと特異受容体の同定と両者の結合様式、そして受容体を介して取り込みを導くGタンパク質活性化までの経路の全体像を明らかにしました。
＜精巣における環境因子暴露や微生物感染時の恒常性維持＞
Nagaosa, K., Kishimoto, A., Kizu, R., Nakagawa, A. Shiratsuchi, A., and Nakanishi, Y.: Perturbation of spermatogenesis by androgen antagonists directly injected into seminiferous tubules of live mice. Reproduction 133, 21-27 (2007)
マウス精細管への顕微注入法を用いて、精子形成細胞の死や精子形成過程の進行程度を評価できる、高感度のアッセイ系を構築しました。環境中の微量成分による精巣毒性の評価や、創薬への応用が期待されます。
Nagaosa, K., Nakashima, C., Kishimoto, A., and Nakanishi, Y.: Immne response to bacteria in seminiferous epithelium. Reproduction 137, 879-888 (2009)
精細管注入法を用いて、免疫特権組織である精巣精細管内の微生物感染モデルを構築し、微生物排除と精巣組織の恒常性維持の仕組みを提唱しました。
＜黄体退行過程でのアポトーシス細胞貪食とマクロファージ遊走因子産生の調節＞
Nagaosa, K., Shiratsuchi, A., and Nakanishi, Y.: Determination of cell type specificity and estrous cycle dependency of monocyte chemoattractant protein-1 expression in corpora lutea of normally cycling rats in relation to apoptosis and monocyte/macrophage accumulation. Biol. Reprod. 67, 1502-1508 (2002)
退行時黄体では、黄体細胞のアポトーシスとマクロファージ遊走因子産生、およびマクロファージ集積が観察されることから、アポトーシス細胞が自分を貪食するマクロファージを呼ぶ機構を提唱しました。
Nagaosa, K., Shiratsuchi, A., and Nakanishi, Y.: Concomitant induction of apoptosis and expression of monocyte chemoattractant protein 1 in cultured rat luteal cells by nuclear factor-kappa B and oxidative stress. Develop. Growth Differ. 45, 351-359 (2003)
退行時の黄体細胞では、アポトーシスとマクロファージ遊走因子MCP-1産生とが、どちらも酸化ストレスにより、しかし別々の細胞に誘導されることを見いだしました。アポトーシス細胞出現が予想される組織では、細胞死だけでなくその処理方法もあらかじめプログラムされている可能性があります。
Kato, S., Shiratsuchi, A., Nagaosa, K., and Nakanishi, Y.: Phosphatidylserine- and integrin-mediated phagocytosis of apoptotic rat luteal cells by macrophages. Develop. Growth Differ. 47, 153-161 (2005)
骨髄細胞移植の動物実験から，マクロファージは血中から黄体に集積することを証明しました。そして，黄体組織から取り出したマクロファージが黄体細胞をアポトーシス選択的に貪食することを示し，この反応はホスファチジルセリンとインテグリンを介すると提唱しました。
Nagaosa, K., Aikoshi, I., Hasegawa, Y., and Nakanishi, Y.: Activator protein 1-mediated expression of monocyte chemoattractant protein 1 in cultured rat luteal cells. Mol. Reprod. Dev. 75, 1077-1084 (2008)
黄体細胞によるマクロファージ遊走因子MCP-1の発現誘導の仕組みを明らかにしました。
4) アポトーシス細胞の表層構造変化と食細胞による認識
＜アポトーシス細胞の表層構造変化と食細胞による認識＞
Shiratsuchi, A., Osada, S., Kanazawa, S., and Nakanishi, Y.: Essential role of phosphatidylserine externalization in apoptosing cell phagocytosis by macrophages. Biochem. Biophys. Res. Commun. 246, 549-555 (1998)
アポトーシス細胞では、ホスファチジルセリン(PS)の出現だけでマクロファージに貪食されることを示しました。さらに、ホスファチジルセリンの表層出現が最大に達した後も、PSに貪食される効率が増加したことから、PS存在量以外に貪食を制御する要素があると提唱しました。
Shiratsuchi, A., and Nakanishi, Y.: Phosphatidylserine-mediated phagocytosis of anticancer drug-treated cells by macrophages. J. Biochem. 126, 1101-1106 (1999)
上記実験結果にもとづき、がん細胞に貪食目印ホスファチジルセリンを附与させただけで、がん細胞を人為的に貪食排除できるとわかりました。
Fujii, C., Shiratsuchi, A., Manaka, J., Yonehara, S., and Nakanishi, Y.: Difference in the way of macrophage recognition of target cells depending on their apoptotic states. Cell Death Differ. 8, 1113-1122 (2001)
アポトーシス後期細胞を抗原とするモノクローナル抗体のスクリーニングにより、アポトーシス細胞表面へのホスファチジルセリン出現が最大に達した後に出現する新たな貪食目印分子の存在を見いだし、その認識様式をホスファチジルセリンを介するする機構と比較検討しました。
Nakai, Y., Shiratsuchi, A., Manaka, J., Nakayama, H., Takio, K., Zhang, J., Suganuma, T., and Nakanishi, Y.: Externalization and recognition by macrophages of large subunit of eukaryotic translation initiation factor 3 in apoptotic cells. Exp. Cell Res. 309, 137-148 (2005)
上記論文で報告したモノクローナル抗体の抗原としてlarge subunit of eukaryotic translation initiation factor 3を同定し、この分子がアポトーシス時に細胞表面に出現し貪食目印分子として働くことを報告しました。
Nishida, J., Shiratsuchi, A., Nadano, D., Sato, T., and Nakanishi, Y.: Structural change of ribosomes during apoptosis: degradation and translocation of ribosomal proteins in doxorubicin-treated Jurkat cells. J. Biochem. 131, 485-493 (2002)
細胞へのアポトーシス誘導に伴い、ある種のリボソームタンパク質が細胞内局在を変化させ、その一部は細胞表層に出現することを見いだしました。リボソームタンパク質のタンパク質合成以外での機能が予想されました。
Shiratsuchi A., Mori, T., and Nakanishi, Y.: Independence of plasma membrane blebbing from other biochemical and biological characteristics of apoptotic cells. J. Biochem. 132, 381-386 (2002)
アポトーシス細胞膜の物理的構造変化であるブレッブ形成はRho標的キナーゼROCK-Iを必要とし、ブレッブ形成はアポトーシス時のその他の変化とは独立に起き、またアポトーシス細胞のマクロファージによる貪食効率には直接関係しないことを報告しました。
Shiratsuchi, A., Mori, T., Takahashi, Y., Sakai, K., and Nakanishi, Y.: A presumed human nuclear autoantigen that translocates to plasma membrane blebs duing apoptosis. J. Biochem. 133, 211-218 (2003)
重症筋無力症患者血清中抗体を用いた解析より、新奇核自己抗原候補を見いだし、アポトーシス時にこの抗原が核から細胞質へと移動して細胞表面付近に集まるためにはROCK-Iを介するブレッブ形成が必要であると示しました。
Ishii, H., Mori, T., Shiratsuchi, A., Nakai, Y., Shimada, Y., Ohno-Iwashita, Y., and Nakanishi, Y.: Distinct localization of lipid rafts and externalized phosphatidylserine at the surface of apoptotic cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 327, 94-99 (2005)
アポトーシス細胞では膜ラフト中に含まれる脂質やタンパク質の種類と構造とが変化し、アポトーシス細胞表層へのホスファチジルセリン出現にはラフトの存在が必要であったことから、ラフト構造がホスファチジルセリンの膜での再分布を制御する可能性を報告しました。
Nakai, Y., Nomura, Y., Sato., T., Shiratsuchi, A., and Nakanishi, Y.: Isolation of Drosophila gene coding for a protein containing a novel phosphatidylserine-binding motif. J. Biochem. 137, 593-599 (2005)
ファージディスプレー法により，ホスファチジルセリン特異的結合性を有する新奇ペプチドを単離しました。非侵襲性診断薬や研究試薬への応用が期待されます。
総説と解説
中西義信、水野恭伸、長尾嘉信: 哺乳動物精巣細胞の初代培養. 組織培養 19:91-95. 1993
中西義信: 哺乳動物の精子形成機構の解析. 薬学雑誌 115:420-430, 1995
Nakanishi, Y.: Regulation of apoptosis in virus-infected cells. Tiss. Cult. Res. Commun. 14: 127-132, 1995
中西義信: Fas, Fasリガンドの濃度増加によるアポトーシス誘導. 蛋白質核酸酵素 41:2552-2558, 1996
松村美穂、中西義信: インフルエンザウイルス感染細胞のアポトーシス誘導機構. 日本臨床 55:2666-2669, 1997
中西義信: アポトーシスをめぐるウイルスと宿主との戦い. 実験医学 15:2449-2453, 1997
白土明子，中西義信: アポトーシスを起こした精子形成細胞の貪食による排除機構. ホルモンと臨床 46:849-858, 1998
中西義信，白土明子: 細胞貪食によるアポトーシス細胞の排除. 臨床血液 40:172-176. 1999
白土明子，中西義信: 食細胞による不要細胞の排除機構. 生化学 71:282-286, 1999
中西義信，白土明子: 精子形成細胞アポトーシスの機構と意義. Pharma Medica 18:19-24, 2000
中西義信，白土明子: アポトーシス細胞貪食の分子機構と意義. Molecular Medicine 37:428-436, 2000
中西義信，白土明子: 特別増刊号 免疫担当細胞上の細胞表面分子とその機能 CD36. 臨床免疫 34:292-297, 2000
白土明子，中西義信: アポトーシス細胞貪食に関与する分子. 臨床免疫 35:399-404, 2001
白土明子，中西義信: アポトーシス細胞の貪食反応におけるSR-BIの役割. 生化学 63:187-190, 2001
白土明子，中西義信: 食細胞によるアポトーシス細胞貪食の分子機構と意義. 実験医学 19:1684-1689, 2001
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中西義信、白土明子: MFG-E8とマクロファージ. Surgery Frontier 11: 62-64, 2004
中西義信、白土明子: アポトーシスによる配偶子選別の仕組みと意義. 実験医学 22: 1620-1624, 2004
中西義信: 感染症における細胞貪食の役割：知識と課題の整理. 蛋白質核酸酵素 51: 101-106, 2006
白土明子、中西義信: ウイルス感染細胞の貪食除去機構と病態生理学的意義. 蛋白質核酸酵素 51: 138-144, 2006
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中西義信: 自然免疫における液性応答と細胞性応答. 薬学雑誌 126: 1207-1212, 2007
白土明子、中西義信: 食細胞によるインフルエンザウイルス感染細胞の貪食除去. 薬学雑誌 126: 1245-1251, 2007
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白土明子: 微生物および微生物感染細胞の貪食除去反応の機構と意義に関する研究. 金沢大学十全医学会雑誌 118: 9-12, 2009
白土明子、中西義信：リン脂質を介したアポトーシス細胞の貪食除去. オレオサイエンス 9: 465-471, 2009（第9回オレオサイエンス賞（日本油化学会））
白土明子、中西義信：アポトーシス依存的な細胞貪食による生体恒常性の維持. 実験医学（増刊）「細胞死研究 総集編」 28: 1055-1061, 2010
Takizawa, T., and Nakanishi, Y. (review) Role and pathological significance of apoptosis induced by influenza virus infections. The Open Antimicrobial Agents 2, 22-25 (2010)2, 22-25 (2010)
Nakanishi, Y., Nagaosa, K., and Shiratsuchi, A.: (review) Phagocytic removal of cells that have become unwanted: inplications for animal development and tissue homeostasis. Develop. Growth Differ. 53, 149-160 (2011)
白土明子、中西義信：アポトーシス細胞のin vitro貪食反応.実験医学（別冊）「細胞死実験プロトコール」7章 : 154-161, 2011
白土明子、中西義信：マウス肺組織における貪食の解析.実験医学（別冊）「細胞死実験プロトコール」7章 : 162-168, 2011
白土明子、永長一茂、中西義信：ショウジョウバエ胚におけるアポトーシス細胞貪食の検出.実験医学（別冊）「細胞死実験プロトコール」7章 : 169-174, 2011
著書
中西義信 編著，バイオ新薬への挑戦，読売新聞社，1991年4月
永田恭介，中西義信，白川昌宏 編著，積み木細工の生物学：タンパク質と遺伝子の機能単位，共立出版，1996年8月
榎本武美 編著，永田恭介，中西義信 著，遺伝子生物学，丸善，1998年7月
田村隆明，中西義信，太田茂，大井浩明 共著，薬学テキスト KEY CONCEPT 分子生物学，南山堂，2005年2月
堅田利明 編集：牛木辰男，堅田利明，甲賀大輔，木南凌，佐々木啓子，白土明子，高橋悟，中西義信，松岡耕二，光本篤史 共著，薬学生のための細胞生物学，廣川書店，2005年3月
中西義信 著，細胞の生死，サイエンス社，2005年6月
by Akiko Shiratsuchi
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