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分子生薬学

主な研究テーマ

1. 探索: 熱帯林植物等から新規生理活性物質の単離・抽出、構造決定

2. 創薬: 生理活性天然物を基盤とした臨床薬候補の開発研究 (抗がん、抗ウィルス薬等)

  1. 小分子生理活性天然物の効率良い全合成法の開発
  2. 新規医薬品リード化合物のデザイン、合成ならびに構造活性相関研究
  3. リードとなる新規生理活性誘導体の活性標的タンパク質の特定と生理機構解明に向けての基礎研究
  4. 生理活性誘導体の有効性の検証と臨床薬、検査薬等への応用

3. 生薬:  生薬の品質評価と資源開発

研究の概要

1. 探索: 天然物は薬理活性物質の宝庫であり、実際に用いられている医薬品の約半数は天然物あるいは天然物由来の化合物です。特に消滅の危機に曝されている熱帯林産植物には、医薬品候補となる未知の天然物が数多く存在すると言われています。当研究室では、熱帯林産植物に焦点をあて、新規生理活性天然物を見つける研究を行っています。

2. 創薬: 天然物が持つあらゆる可能性を見つけその効用を最大限に引き出し、医薬品など我々の生活を豊かにしてくれる物を生み出すことを大きな研究課題としています。その中の一つに、抗がん、抗ウィルスの臨床候補薬の開発研究があります。自然界には薬理活性化合物が数多く存在しますが、残念ながらそのほとんどが臨床薬としては万能ではなく、通常は副作用や生体内での吸収、安定性、有効性等に重大な問題を抱えています。それらの問題を克服するためには、その化合物に人工的に手を加える(化学的修飾)必要があります。また、天然から必要量の薬理活性物質を取り出すためには、大量の天然資源が要求されます。薬理活性天然物の有効な全合成法の確立は自然環境保護の面からも必須であり、またその後の化学的修飾の際の大きな手助けとなります。

下記にシードとなる薬理活性天然物の全合成経路を構築した後、化学修飾により生理活性の増強と予期しなかった新たな生理活性が得られた最近の研究例を一つ紹介します。

[最近の研究例の一つ] 抗がん剤候補の天然物:Desmosdumotin B

バンレイシ科のDesmos dumosusは、中国で民間薬(抗マラリア、抗リュウマチ、鎮痛など)として使用されてきた植物で、その根からユニークな非芳香性A環構造を持つフラボノイドDesmosdumotin B (DesB)が単離されています(Scheme 1)。

我々はDesBの全合成ルートを確立し、DesBが多剤耐性*1化したヒトがん細胞に対してより選択的に強い細胞毒性を示すという興味深い生理活性を持つことを見出しました。さらにDesBの化学修飾により多剤耐性がんへの選択性を飛躍的に高めることに成功しました(TEDB-MDR)。この選択性は、現存する化合物では破格の最高値を示し、現在その作用機序の解明を行なっています(Fig 1)。一方でTEDBのB環を単環から2環性に変えると(TEDB-TB)、生物活性が劇的に変化し代表的な微小管*2重合阻害剤であるコルヒチンと同様の活性を示すという興味深い知見も得ることもできました。TEDB-TBは、多剤耐性がん細胞を含むあらゆるがん細胞に対して微小管の重合を阻害しました。微小管を標的とした抗がん剤は臨床で使われていますが、これらを含む多くの抗がん剤は常にMDRの発現と副作用が大きな問題となっています。それを克服できるかもしれない本化合物の臨床への応用が今後の研究課題のひとつでもあります。

*1: 多剤耐性とは、長期の抗がん剤投与により薬剤を細胞外へ排出するポンプ(ABC輸送体)が過剰に発現し、これまで使用していた薬剤だけでなく他の薬剤をも排出してしまい、薬が効かなくなってしまう現象で、がんの化学療法においては副作用と並んで克服しなくてはいけない大きな課題の一つ。
*2:微小管は細胞骨格の一種でこれを阻害すると細胞が増殖できなくなる。

以上、当研究室では天然物を基盤に抗がんおよび抗ウイルス薬等の開発を主に置いて、生物学的要素と有機化学とうまくコラボレーションさせた研究を行なっています。「天然物」の可能性をあらゆる方向から模索していき、予防、病気進行の停滞、治療を目指した有力な臨床薬候補を発見し、薬の開発の一端をになう研究に取り組んでいます。

3. 生薬:漢方生薬の品質を「畑から流通」まで、各段階の状態について多方面から研究を行っています。生薬は天然に由来するという性格上、様々な品質のものが存在します。品質は薬効に直接影響を及ぼすことからその管理は重要です。品質に最も影響を与える主因は原植物、産地、そして加工法です。当研究室ではこれら変動要因を解明することを目的に研究に取り組んでいます。またアーユルヴェーダなどアジア伝統医学で使用される薬物の市場調査、品質研究も海外の研究者と共同で行っています。

  1. 野生資源調査
    アケビ、ツヅラフジなど生薬の原植物の多くは国内に自生しています。これら野生資源を有効に利用するために資源調査を行い DNA 配列の解析、鑑別法、含有成分など品質の特徴を研究しています。
  2. 栽培研究と品質評価
    金沢大学には他施設に類を見ない規模の研究型圃場を備えた薬用植物園*があります。シャクヤク、トウキなど主要な品目を実際に栽培し、実験室で品質を左右する環境要因、栽培条件、そして加工方法を検証しています。
    *薬用植物園 http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~yakusou/
  3. 国産生薬の普及
    国産生薬の低い自給率を少しでも改善する目的で研究結果を反映させ、国産生薬の普及を目指しています。薬草栽培、生薬の生産は対価を得にくいものですが、薬用植物園を中心に地域社会と連携し、持続可能な生薬生産の拠点形成を進めています。

最近の主な発表論文

  1. Hung HY, Nakagawa-Goto K, Tokuda H, Iida A, Suzuki N, Qian K, Lee KH. A-ring modified betulinic acid derivatives as cancer preventive agents. Bioorg Med Chem Lett. 2014, 24(3), 1005-1008.
  2. Hung HY, Ohkoshi E, Goto M, Bastow KF, Nakagawa-Goto K,* Lee KH, Antitumor agents. 293. Nontoxic dimethyl-4,4'-dimethoxy-5,6,5',6'-dimethylenedioxybiphenyl-2,2'-dicarboxylate (DDB) analogues chemosensitize multidrug-resistant cancer cells to clinical anticancer drugs. J Med Chem. 2012, 55, 5413-24.
  3. Dong Y, Nakagawa-Goto K, Lai CY, Morris-Natschke SL, Bastow KF, Kim Y, Lee EY, Lee KH. Antitumor agents. 289. Design, synthesis, and anti-breast cancer activity in vivo of 4-amino-2H-benzo[h]chromen-2-one and 4-amino-7,8,9,10-tetrahydro-2H-benzo[h]chromen-2-one analogues with improved water solubility. J Nat Prod. 2012, 75(3), 370-7.
  4. Nakagawa-Goto K,* Wu PC, Lai CY, Hamel E, Zhu H, Zhang L, Kozaka T, Ohkoshi E, Goto M, Bastow KF, Lee KH, Antitumor Agents 284. New Desmosdumotin B Analogue with Bicyclic B-ring as Cytotoxic and Antitubulin Agent, J Med Chem. 2011, 54, 1244-55.
  5. Han Y, Kitaoka F, Mano M, Sasaki Y, Mikage M, ITS analysis of Clematis plants from East Asia and the botanical origin of Clematidis Radix sold in modern markets, J Trad Med. 2013, 30, 91-101.

教員紹介

  • 後藤(中川)享子 准教授

    専門分野

    メディシナルケミストリー、有機化学、天然物化学、ケミカルバイオロジー

    所属学会

    日本薬学会、アメリカ化学会

  • 佐々木 陽平 准教授

    専門分野

    生薬学,薬用植物学

    所属学会

    日本薬学会,日本生薬学会,和漢医薬学会

  • 齋藤 洋平 助教

    専門分野

    ケミカルバイロジー、有機化学、細胞生物学

    所属学会

    日本薬学会、日本化学会

  • 安藤 広和 助教

    専門分野

    生薬学、薬用植物学

    所属学会

    日本生薬学会、日本薬学会、和漢医薬学会

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